Ни для кого не секрет, что за последние несколько десятилетий ожирение у детей растет угрожающими темпами. Помимо многочисленных осложнений для физического здоровья, ожирение у детей и подростков часто сопровождается издевательствами и социальной изоляцией, что может иметь разрушительные последствия как для краткосрочного, так и для долгосрочного психического здоровья. Именно в таких условиях общественного здравоохранения в недавно опубликованном исследовании изучалась эффективность широко известного препарата для снижения веса - семаглутида (торговые названия Ozempic и Wegovy) - в качестве лечения ожирения у подростков. Необходимость эффективных стратегий контроля веса у детей и подростков очевидна, но в нашем отчаянном стремлении найти эффективные методы лечения ожирения, не позволяем ли мы себе слишком недальновидно подходить к тестированию?
Чудодейственный препарат?
Семаглутид относится к классу препаратов, известных как агонисты рецепторов GLP-1, о которых я подробно рассказывал в эпизоде №29 программы "Спроси меня о чем угодно", а недавно вернулся к этой теме в эпизоде №45 программы AMA. У взрослых людей с ожирением эти препараты продемонстрировали впечатляющий эффект снижения веса - 68-недельное исследование III фазы семаглутида показало снижение массы тела более чем на 17% по сравнению с исходным уровнем. Эти результаты - наряду с одобрением в социальных сетях знаменитостями и влиятельными людьми - вызвали шумиху вокруг этого препарата как "чудо-таблетки" (хотя это инъекция), и исследование его эффективности в борьбе с ожирением у подростков представляется логичным следующим шагом.
Об исследовании
Авторы исследования Weghuber и др. провели двойное слепое рандомизированное исследование, в котором 201 подросток в возрасте от 12 до <18 лет с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ ≥85-го процентиля согласно возрастным таблицам роста) были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения семаглутида или плацебо один раз в неделю в течение 68 недель. Дозировка семаглутида увеличивалась в течение первых четырех месяцев исследования до максимальной дозы 2,4 мг, и в дополнение к фармацевтическим вмешательствам обе группы также получали консультации по питанию и физической активности.
В конце периода вмешательства среднее изменение ИМТ среди участников группы семаглутида составило -16,1% по сравнению с исходным уровнем, по сравнению с небольшим увеличением и по сравнению с исходным уровнем в группе плацебо (+0,6%). Поскольку подростковый возраст - это период быстрого роста, изменение ИМТ является более полезным показателем, чем изменение абсолютной массы тела; тем не менее, последний показатель также улучшился при лечении семаглутидом (-14,7% от исходного уровня) по сравнению с плацебо (+2,7%). Доля участников в группе семаглутида, достигших существенной потери веса, также превысила долю участников в группе плацебо: 76% (99 из 131) участников, принимавших семаглутид, продемонстрировали снижение массы тела не менее чем на 5%, по сравнению с 18% (11 из 62), принимавших плацебо (расчетный ОР: 14,0; 95% ДИ: 6,3-31,0; P<0,001). Изменения окружности талии и уровня липидов также благоприятствовали группе семаглутида, как и исследовательские конечные точки, связанные с качеством жизни, хотя частота сердечных сокращений была повышена на 1,2 удара в минуту (уд/мин) относительно исходного уровня в группе семаглутида по сравнению со снижением частоты сердечных сокращений на 2,3 уд/мин в контрольной группе. (Следует отметить, что в нашей практике мы обычно наблюдаем ночное повышение частоты сердечных сокращений на 8-10 ударов в минуту у взрослых, принимающих семаглутид, которое возвращается к исходному уровню после прекращения лечения).
Нежелательные явления наблюдались у большинства пациентов, принимавших как семаглутид (79%, 105 из 131 участника), так и плацебо (82%, 55 из 67 участников). Хотя вполне вероятно, что некоторые из зарегистрированных нежелательных явлений в обеих группах были не связаны с лечением (например, инфекция COVID-19, акне), наиболее распространенными событиями были желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота и диарея, о которых сообщалось в предыдущих испытаниях семаглутида. Частота нежелательных явлений была выше в группе семаглутида - 435,7 случаев на 100 человеко-лет против 362,9 в группе плацебо.
Мы не знаем, чего мы не знаем
Исследование имело свои недостатки, связанные с демографическими характеристиками пациентов и первичным использованием анализа "намерение к лечению", но, учитывая масштабы эффекта лечения, можно предположить, что эти относительно незначительные недостатки не изменили бы общего смысла полученных результатов: семаглутид действительно эффективен для снижения веса у подростков с ожирением.
Но действительно ли результаты Weghuber et al. достаточны для широкого клинического применения этого препарата в данной возрастной группе?
Наука еще только приступила к расшифровке витиеватых путей, участвующих в регуляции метаболизма. Эти пути пересекаются практически со всеми физиологическими процессами в человеческом организме и влияют на них не до конца понятными нам способами, поэтому фармацевтические вмешательства, направленные на определенные аспекты метаболического контроля, могут иметь огромное количество непредвиденных эффектов. Вероятно, именно поэтому долгая история "таблеток для похудения" была такой неспокойной: от смертельной гипертермии, наблюдавшейся при применении динитрофенола в 1930-х годах, до повреждения сердечных клапанов, связанного с "fen-phen" в 1990-х годах, и повышения риска инфаркта и инсульта при применении сибутрамина в 2000-х годах.
Стандарты тестирования безопасности, безусловно, улучшились за последнее столетие, но даже после нескольких испытаний агонистов GLP-1 у нас все еще нет полного понимания того, как эти препараты влияют на организм. Известно, что они стимулируют высвобождение инсулина в поджелудочной железе, что, вероятно, объясняет некоторые из их метаболических преимуществ. Однако рецепторы GLP-1 также высоко экспрессируются в мозге, где пути и эффекты сигнализации GLP-1 остаются в лучшем случае туманными. Действительно, несколько исследований на грызунах показали, что агонисты рецепторов GLP-1 частично - или даже полностью - влияют на аппетит благодаря своему действию в центральной нервной системе, и остается неизвестным, связаны ли эти действия с долгосрочной синаптической адаптацией или как они влияют на другие вегетативные и поведенческие процессы, контролируемые взаимосвязанными областями мозга.
Неопределенность выше при употреблении в подростковом возрасте
Проблема только усложняется, когда мы рассматриваем ее на фоне подросткового возраста - критической фазы роста, полового созревания и нейронного развития. Клинические испытания на взрослых показали, что до 40% потери веса, вызванной приемом семаглутида, приходится на потерю сухой массы тела. Как я объяснял в одном из последних информационных бюллетеней, такая потеря костной и мышечной массы у многих взрослых вызывает тревогу. Но в подростковом возрасте, в период развития, который на всю жизнь влияет на плотность костной ткани, сердечно-сосудистую подготовку и другие параметры, влияющие на продолжительность жизни?
Значительные потери в сухой массе тела могут оказаться губительными. Следует отметить, что в исследовании Weghuber et al. не проводилось измерение состава тела, поэтому мы не можем точно знать, будет ли доля сухой массы при снижении веса, вызванного семаглутидом, эквивалентна таковой у взрослых, но даже уменьшение количества сухой массы, набранной в подростковом возрасте, будет поводом для беспокойства.
Дополнительным моментом при назначении этих препаратов молодым людям является продолжительность лечения. Данные, полученные на взрослых, показывают, что снижение массы тела при приеме семаглутида восстанавливается после прекращения лечения, и, судя по результатам короткого исследования, проведенного Weghuber и др. после окончания лечения, подростки, по-видимому, подвержены подобному восстановлению веса. Эти данные указывают на то, что для поддержания снижения веса препараты необходимо принимать неограниченное время. Для тех, кто начинает терапию в подростковом возрасте, это означает несколько десятилетий приема, однако самые длительные клинические испытания агонистов GLP-1 на сегодняшний день продолжались всего два года. Данные этих исследований показывают, что препарат остается эффективным до тех пор, пока продолжается лечение, но это может измениться при увеличении его продолжительности. Опять же, мы не знаем, могут ли эти препараты вызывать долгосрочную адаптацию в эндокринных путях, метаболических, гедонистических или других схемах мозга, особенно у людей, которые еще не достигли зрелости.
Кроме того, клиническое воздействие определенных побочных эффектов часто может нарастать в зависимости от времени приема препарата. Например, небольшое повышение частоты сердечных сокращений, обнаруженное Weghuber и др. у пациентов, принимающих семаглутид, может быть несущественным для тех, кто только начал лечение, но если бы исследование было продлено на пять или шесть десятилетий, может ли эта хроническая, слегка повышенная нагрузка на сердечно-сосудистую систему в конечном итоге соответствовать значительным различиям в гипертонии и связанных с ней заболеваниях между группами пациентов? Конечно, ожирение само по себе является одним из основных факторов риска развития гипертонии, поэтому вполне возможно, что избегать лечения из-за незначительных проблем с сердечным ритмом - грош цена такому лечению. Но этот пример иллюстрирует общую мысль о том, что мы просто не знаем о последствиях для здоровья десятилетнего применения агонистов GLP-1.
Итог
Рост детского и подросткового ожирения повысил клиническую актуальность поиска эффективных методов лечения, но если скандальное прошлое препаратов для снижения веса может нас чему-то научить, так это тому, что мы не должны увлекаться шумихой или даже несколькими многообещающими результатами исследований. Вполне возможно, что агонисты рецепторов GLP-1 улучшат жизнь и общее состояние здоровья огромного количества людей, включая подростков. Но мы еще так мало знаем об этих препаратах и их действии, и необходимы более тщательные исследования, которые помогут прояснить "слепые пятна".
Пока же мы должны реалистично оценивать долгосрочную возможность негативных последствий от семаглутида и подходить к его назначению и применению с соразмерной степенью осторожности, принимая во внимание наличие альтернативных подходов, таких как бариатрическая хирургия.
Каждый случай должен оцениваться индивидуально, чтобы определить, перевешивают ли преимущества возможные риски. Возраст является важной переменной в этой оценке, и несовершеннолетние подвергаются наибольшему риску в отношении влияния на развитие и долгосрочное здоровье. Улучшение нашего механического понимания и увеличение периода наблюдения в испытаниях на подростках может в конечном итоге устранить некоторые из этих рисков, но до тех пор обращение к семаглутиду в качестве основного метода лечения подросткового ожирения представляется, одним словом, преждевременным.