Двадцать лет назад было объявлено о завершении проекта "Геном человека" (ПГЧ), что ознаменовало окончание 13-летней работы, на которую было потрачено почти 3 миллиарда долларов. Многие называют его одним из величайших достижений современной науки и медицины, однако у проекта есть и своя доля критики, многие из которых сетуют на то, что он не смог раскрыть причины сложных (то есть практически всех) заболеваний и открыть эру персонализированных методов лечения. Однако, оглядываясь назад, можно заметить, как мало мы знали о нашей генетике и биологии до начала проекта, и как много мы приобрели в результате его завершения. Хотя он, возможно, не дал нам всех ответов, которые мы искали, он научил нас тому, что мы задавали неправильные вопросы, и заложил необходимую основу для изучения правильных вопросов.
Обсуждение всех последствий этого грандиозного проекта могло бы заполнить целую библиотеку, но сейчас я хотел бы остановиться на нескольких основных моментах, которые в ретроспективе ограничили клиническую пользу, которую мы могли бы извлечь из проекта "Геном человека", но определили прогресс в генетике за последние 20 лет и проложили нам путь в будущее.
ДНК - это гораздо больше, чем гены
Центральная догма биологии гласит, что гены "работают", будучи экспрессированными - то есть, они транскрибируются в РНК, которая, в свою очередь, транслируется в белки, выполняющие бесчисленные клеточные функции. До появления HGP считалось, что сложность организма положительно коррелирует с количеством генов: больше генов = больше белков = больше функций.
Учитывая эту логику, одним из самых шокирующих результатов HGP стало то, что геном человека содержит гораздо меньше генов, чем считалось ранее - всего около 20 000, или примерно столько же, сколько их содержится в морской губке (или ~ одна треть от количества, содержащегося в соевых бобах).
Кроме того, было обнаружено, что эта "функциональная" ДНК составляет лишь незначительное меньшинство всего генома человека. Приблизительно 98% нашей ДНК вообще не кодирует белки, и ученые были в растерянности, как интерпретировать эту геномную "темную материю". Исследование также показало, что наша генетика удивительно похожа на генетику других видов. Например, СМИ популяризировали информацию о том, что люди на 50% генетически идентичны бананам, в то время как тот факт, что мы имеем 99% общей ДНК с шимпанзе, показывает, насколько малая часть нашего генетического материала определяет все наши многочисленные уникальные человеческие качества. Все вместе эти сюрпризы сигнализируют о том, что наше понимание того, как генетика влияет на нашу биологию, было крайне упрощенным.
Открытая книга, но мы все еще только учимся читать
Проект "Геном человека" отобразил последовательность букв, составляющих генетический код человека, но задача извлечения смысла из этой последовательности оказалась не такой тривиальной, как многие надеялись. Относительно небольшое количество генов подразумевало (правильно), что они - и их возможные белковые продукты - могут быть изменены или регулироваться огромным количеством способов, которые изменят их экспрессию и функцию. Для некоторых это означало, что проект провалился и что исследования должны сместиться от генетики к влиянию окружающей среды на болезнь. Один особенно пессимистично настроенный журналист дошел до того, что назвал HGP "картой в никуда" и выразил убеждение, что расшифровка такой сложной системы никогда не будет возможна.
Это мнение поразительно недальновидно, как показали исследования последних 20 лет. Помимо содействия дальнейшему изучению и выяснению функций самих генов, HGP привел к запуску в 2003 году проекта "Энциклопедия элементов ДНК" (ENCODE), направленного на определение функций всего геномного материала, независимо от того, кодирует он белок или нет. С тех пор ENCODE сообщил, что более 80% генома демонстрирует ту или иную функциональность, причем большая часть "темной материи" ДНК участвует в регуляции экспрессии генов в различных типах клеток - критическая связь между генетическим кодом и биологической значимостью. Однако задача расшифровки того, какие гены регулируются какими некодирующими элементами и при каких обстоятельствах, продолжается.
Необходимость большего разнообразия и инклюзивности
Еще одним начинанием, возникшим после HGP, стал проект "1000 геномов" - международное сотрудничество по каталогизации общих генетических вариаций человечества. Этот проект подчеркивает еще одно важное ограничение HGP: отсутствие разнообразия.
Чтобы использовать генетическую информацию для получения информации о рисках для здоровья, мы должны узнать, как генетические последовательности различаются в определенных местах у разных людей, и как каждая из этих вариаций связана с болезнью.
Но мы можем изучать риск только для тех вариантов, о существовании которых мы знаем, а о существовании этих вариантов мы знаем только тогда, когда они были задокументированы ранее.
Анализ показал, что около 70% оригинального генома HGP получено от одного индивидуума, что дает эталон для сравнения, но практически не дает информации о вариациях. С тех пор стоимость секвенирования человека резко упала, что способствовало расширению выборки для выявления и изучения вариантов.
Однако этот процесс был сильно предвзятым в своей представленности: исследование 2019 года показало, что около 80% всех участников генетических исследований были европейского происхождения - группа, составляющая около 16% населения мира. Такое неравенство представляет собой проблему по двум причинам.
Во-первых, это означает, что недопредставленные группы имеют гораздо меньше шансов получить пользу от генетических оценок риска, поскольку они с большей вероятностью обладают вариантами, для которых у нас недостаточно данных о возможных ассоциациях с заболеваниями. Это, в свою очередь, может усилить расовое и географическое неравенство в качестве медицинского обслуживания.
Во-вторых, это лишает нас источника знаний, которые могут принести пользу всем группам населения. Определенные варианты встречаются только в конкретных популяциях, и поэтому вероятность их обнаружения выше, если брать выборку из широкого спектра человечества. Однако знания, которые эти варианты дают о здоровье, могут быть применимы ко многим. Отличным примером такого сценария является выявление редкого варианта, присутствующего в основном у афроамериканцев, который приводит к потере функции белка PCSK9. Как я уже объяснял в предыдущем информационном бюллетене, эти люди имеют низкий уровень холестерина и в значительной степени защищены от атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний - это открытие послужило толчком к разработке класса препаратов, снижающих уровень липидов, ингибиторов PCSK9, которые доказали свою высокую эффективность в снижении сердечно-сосудистого риска в широких популяциях.
Гигантский скачок вперед, но путь предстоит долгий
Эта дискуссия едва касается последствий и влияния проекта "Геном человека", не говоря уже о будущем генетики и ее применении в здравоохранении и медицине. Тем не менее, в честь 20-летия завершения проекта я надеюсь, что дал небольшое представление о том, как это достижение революционизировало наше понимание собственной биологии и - отнюдь не будучи "картой в никуда" - осветило путь вперед.
Назвать проект неудачным, потому что он не решил мгновенно все вопросы, касающиеся генетических основ заболеваний, было бы сродни утверждению, что вся история науки была неудачной, потому что мы так и не выяснили, как превратить железо в золото.
Завершение проекта в то время было точно названо "концом начала", и за последние двадцать лет мы добились устойчивого прогресса в решении сложных вопросов экспрессии, функционирования и вариаций генов. На этом новом этапе пути к пониманию того, как наша ДНК влияет на наше здоровье, конечно, возникнут новые вопросы, загадки и неудачи. Но, по крайней мере, мы уже на пути.